尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。機(jī)體內(nèi)嘌呤代謝紊亂會導(dǎo)致尿酸水平升高，體內(nèi)長期維持高尿酸水平會導(dǎo)致高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)，甚至進(jìn)一步發(fā)展成痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎等病癥。
截至2017年，我國的高尿酸血癥患者為1.7億人，其中痛風(fēng)患者超過8000萬人，正以每年9.7%的年增長率迅速增長，并且患者趨于年輕化。痛風(fēng)已經(jīng)成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。隨著機(jī)體內(nèi)尿酸水平的增高，高尿酸血癥會增加患代謝綜合征、糖尿病、高血壓、腎臟疾病、心血管疾病等的風(fēng)險。因此，如何降尿酸已成為公共健康問題。
目前，對于高尿酸血癥以及痛風(fēng)的治療主要以降低尿酸生成量的藥物(如別嘌呤醇、奧昔嘌醇、非布索坦)和促進(jìn)尿酸在腎臟排泄的藥物(如丙磺舒、苯溴馬隆、氯沙坦)這兩類為主，盡管療效確切，但是藥物的副作用大，如腎毒性、胃腸道刺激。
近年來，天然產(chǎn)物的降尿酸作用受到廣泛關(guān)注，其療效好、安全、綠色的特點也被專家、學(xué)者所推崇。茶作為全世界公認(rèn)的天然健康飲料之一，其諸多的保健功效受到了越來越多的消費者關(guān)注。大量實驗研究證明，茶葉及其功能成分均具有降尿酸的功效。
文章綜述了茶葉及其功能成分的降尿酸作用及其作用機(jī)制，旨在為論證飲茶降尿酸和茶葉功能產(chǎn)品研發(fā)提供研究思路。
01
茶的降尿酸作用
1、茶葉的降尿酸作用
體外降尿酸試驗表明綠茶能夠有效抑制調(diào)控黃嘌呤代謝為尿酸的關(guān)鍵酶黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO)的生物活性;對綠茶接種冠突散囊菌液，發(fā)現(xiàn)發(fā)酵后茶葉抑制XO的生物活性有所增強(qiáng)。體外試驗發(fā)現(xiàn)，紅茶以及冠突散囊菌液發(fā)酵的紅磚茶均可降低氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠體內(nèi)的尿酸水平，并且高劑量發(fā)花的紅磚茶降低血尿酸的效果優(yōu)于紅茶。這可能是由于冠突散囊菌導(dǎo)致酯型兒茶素如表沒食子酸兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)發(fā)生水解，轉(zhuǎn)變?yōu)楹唵蝺翰杷睾蜎]食子酸，為發(fā)花的紅磚茶降尿酸奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。ZHU等研究發(fā)現(xiàn)，綠茶水提物和紅茶水提物對氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠均有降尿酸作用，其中紅茶水提物的效果優(yōu)于綠茶水提物，并表現(xiàn)出劑量依賴性。其他體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)烏龍茶、茯磚茶、普洱茶、青磚茶也具有降尿酸作用。此外，以麥芽糖糊精為壁材的綠茶提取物微膠囊對高果糖飲食導(dǎo)致的高尿酸血癥改善作用優(yōu)于綠茶提取物直接給藥。
臨床試驗表明2~6 g/d的綠茶提取物均能適度降低健康個體中的血尿酸水平。50例自愿受試者每天按照6 g/d劑量以開水沖泡飲用藏茶15天，發(fā)現(xiàn)受試者的血尿酸水平顯著下降，表明藏茶具有降尿酸作用，且對人體無不良影響。BAHORUN等發(fā)現(xiàn)血尿酸患者連續(xù)12周每天喝9 g紅茶，癥狀能夠有效緩解;其中血尿酸水平>6 mg/dL的患者降低8.5%，血尿酸水平>7 mg/dL的患者，男性和女性分別降低9.4%和7.1%。
2、茶葉功能成分的降尿酸作用
研究表明茶葉功能成分(如茶多酚、茶色素等)具有降尿酸作用。
帥蘭軍證明茶葉功能成分優(yōu)化配方(兒茶素、茶色素、茶葉復(fù)合多糖、茶氨酸按一定的比例配比)能夠改善5/6腎切除合并高尿酸血癥，并明顯改善腎功能。同樣，茶多酚也被報道能夠緩解氧嗪酸鉀或果糖誘導(dǎo)的高尿酸血癥。劉佳從普洱茶中提取茶多酚，對氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠進(jìn)行腹腔注射，發(fā)現(xiàn)普洱茶多酚能夠使高尿酸小鼠的血尿酸水平下降。類似的結(jié)果在綠茶多酚中也有同樣的發(fā)現(xiàn)。臨床試驗表明茶多酚和維生素C聯(lián)合補(bǔ)充能夠明顯降低高尿酸血癥伴脂代謝異?；颊叩难蛩峒把?。一項隨機(jī)交叉研究表明，綠茶兒茶素可以促進(jìn)尿酸和尿酸前提物質(zhì)黃嘌呤/次黃嘌呤的排泄。體內(nèi)試驗和體外試驗表明EGCG有很好的降尿酸效果。但是金紅娜等發(fā)現(xiàn)EGCG對高尿酸血癥的小鼠和大鼠均無顯著的降尿酸作用，這可能是由于EGCG的生物利用度低而造成的，其機(jī)制還要進(jìn)一步研究。XIE等發(fā)現(xiàn)EGCG與抗壞血酸和甘油聯(lián)合施用能夠提高EGCG的生物利用度，其降尿酸效果優(yōu)于EGCG單獨施用。金紅娜等評價了其他兒茶素單體表兒茶素(Epicatechin，EC)、表兒茶素沒食子酸酯(Epicatechin gallate，ECG)和表沒食子酸兒茶素(Epigallocatechin，EGC)對急性高尿酸血癥小鼠、急性高尿酸血癥大鼠及慢性高尿酸血癥大鼠的影響。結(jié)果表明EC和EGC對高尿酸血癥大鼠和小鼠均有顯著降尿酸作用，ECG只對高尿酸血癥小鼠有顯著的降尿酸作用。
在茶葉發(fā)酵的過程中，多酚類物質(zhì)通過氧化聚合形成茶黃素、茶紅素、茶褐素等色素也被報道具有降尿酸功效。
吳淑慧等和周啟蒙等采用氧嗪酸鉀誘導(dǎo)高尿酸血癥小鼠模型，不同劑量的茶黃素進(jìn)行灌胃處理，發(fā)現(xiàn)茶黃素對氧嗪酸鉀誘導(dǎo)高尿酸血癥小鼠有良好的降尿酸作用。TAI等從紅茶中分離純化出三種茶黃素單體——茶黃素(Theaflavin，TF1)、茶黃素-3-沒食子酸酯(Theaflavin-3-gallate，TF-3-G)和茶黃素雙沒食子酸酯(Theaflavin-3-3′-gallate，TFDG)，發(fā)現(xiàn)三種茶黃素單體對高尿酸血癥小鼠均有良好的降低血尿酸作用。
厲蘭娜等使用茶色素(主要成分茶黃素、茶紅素和茶褐素)對原發(fā)性高尿酸血癥干預(yù)1個月之后，20例患者中，治愈5例，顯效2例，有效10例，無效3例，總有效率85%，這表明茶色素具有良好的降尿酸作用。
02
茶的降尿酸作用機(jī)制
1、茶葉功能成分抑制嘌呤代謝酶調(diào)控尿酸生成
黃嘌呤氧化酶和腺苷脫氨酶(Adenosine deaminase， ADA)是嘌呤代謝生成尿酸整個過程中的兩個關(guān)鍵酶。
ADA屬于疏基酶，能夠催化腺嘌呤核苷生成次黃嘌呤核苷，再通過核苷磷酸化酶作用生成次黃嘌呤，最終被XO生成尿酸。XO是尿酸合成的最后一步關(guān)鍵酶，即催化次黃嘌呤生成黃嘌呤，又催化黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸。
ZHU等發(fā)現(xiàn)綠茶水提物與紅茶水提物能夠抑制肝臟中的ADA和XO活性而對高尿酸血癥小鼠具有明顯的降尿酸作用。劉妍等發(fā)現(xiàn)了茶黃素能夠通過降低血清中ADA的含量來抑制尿酸的生成來發(fā)揮其降尿酸的作用。LI等評估EGCG對黃嘌呤刺激BRL-3A大鼠肝臟細(xì)胞后尿酸以及XO水平的影響，發(fā)現(xiàn)EGCG對細(xì)胞的增殖無影響，顯著降低血尿酸水平以及抑制XO活性。其他體外試驗表明綠茶、冠突散囊菌發(fā)酵的綠茶、EGCG以及茶黃素均具有體外抑制XO活性。
同時，多項體內(nèi)試驗研究也報道茶多酚、茶黃素、EGCG等降低高尿酸血癥小鼠血尿酸水平可能的機(jī)制是通過抑制小鼠肝臟和血清中XO活性進(jìn)而抑制尿酸的生成，并且對肝腎組織具有一定的保護(hù)作用。
CHEN等通過動力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)茶黃素是一種可逆的競爭性抑制劑，對XO具有顯著的抑制作用，IC50值為63.17±0.13 μmol/L;茶黃素與XO只有一類結(jié)合位點，能夠占據(jù)酶的催化位點，以避免黃嘌呤進(jìn)入。趙冉等闡明普洱熟茶顯著抑制高尿酸血癥小鼠肝臟XO和ADA的活性從而減少尿酸的生成。
綜上，茶葉及其功能成分能夠通過抑制尿酸關(guān)鍵酶的活性來降低機(jī)體的尿酸水平。
2、茶葉功能成分調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)控尿酸的排泄
人體代謝產(chǎn)生的尿酸主要是由腎臟排出。尿酸在腎臟的排泄過程主要為腎小球濾過、腎近曲小管重吸收、腎小管分泌以及分泌后重吸收。
目前已發(fā)現(xiàn)了多種轉(zhuǎn)運蛋白參與腎近曲小管尿酸的轉(zhuǎn)運過程，分為尿酸重吸收蛋白和尿酸分泌蛋白。其中，尿酸重吸收蛋白包括尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體1(Urate transporter 1，URAT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9(Glucose transporter 9，GLUT9)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運體(Organic anion transporters，OATs)家族蛋白中的OAT4、OAT10。尿酸分泌蛋白包括：位于基底外側(cè)膜的OAT1、OAT2和OAT3，多藥耐藥蛋白4(Multidrug resistance associated protein 4，MRP4)及磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白(Sodium-dependent phosphate transport proteins，NPTs)家族中的NPT1和NPT4。血液中尿酸經(jīng)過腎小球濾過進(jìn)入腎小管，主要經(jīng)過重吸收蛋白URAT1或GLUT9重吸收入血液，由分泌蛋白OAT1/OAT3重新分泌入尿，最終排出體外。因此，通過調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)，來促進(jìn)尿酸的排泄以及抑制腎臟的重吸收，減少尿酸在血清中的積累，有利于降低尿酸。
普洱熟茶能抑制住GLUT9和URAT1的mRNA和蛋白表達(dá)，從而抑制腎臟尿酸的重吸收，促進(jìn)了尿酸在腎臟的排泄。陳剛等研究茶多酚對果糖誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠的影響，采用免疫組織化學(xué)染色法檢測腎臟中尿酸鹽轉(zhuǎn)運子(Urate transporter，UAT)、URAT1以及GLUT9的表達(dá)水平，結(jié)果表明茶多酚降尿酸機(jī)制與增強(qiáng)腎臟中UAT的表達(dá)水平以及抑制腎臟URAT1和GLUT9的表達(dá)水平有關(guān)。在另一項研究中還發(fā)現(xiàn)茶多酚降尿酸的作用與增強(qiáng)腎臟中OAT1、OAT3蛋白的表達(dá)相關(guān)。茶黃素的降尿酸作用機(jī)制也與調(diào)節(jié)相關(guān)陰離子轉(zhuǎn)運體mRNA與蛋白表達(dá)水平相關(guān)。WU等總結(jié)了兒茶素主要通過調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白URAT1、OAT1、OAT3、ABCG2和GLUT9表達(dá)以平衡尿酸分泌和通過腎臟和腸道的重吸收。其余的研究也報道了EGCG下調(diào)高尿酸血癥腎臟中GLUT9和URAT1的mRNA表達(dá)水平來促進(jìn)腎臟尿酸的排泄。
03
展望
除了遺傳因素之外，高糖、高脂、高蛋白以及高嘌呤的飲食也是高尿酸血癥的常見原因。近年來，尋找安全有效的植物類化學(xué)藥物防治高尿酸血癥是人們關(guān)注的一個重要領(lǐng)域。大量研究人員在體內(nèi)試驗、體外試驗以及臨床研究發(fā)現(xiàn)了茶的降尿酸作用并對其作用機(jī)制進(jìn)行了研究。茶葉及其功能成分降尿酸的機(jī)制主要為通過抑制嘌呤代謝酶(XO和ADA)的活性來減少機(jī)體尿酸的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白包括降低重吸收蛋白URAT1或GLUT9的表達(dá)來抑制腎臟的重吸收和增強(qiáng)OAT1、OAT3蛋白的表達(dá)促進(jìn)尿酸入尿從而排出體外，發(fā)揮降尿酸作用。
茶葉及其功能成分作為膳食補(bǔ)充劑發(fā)揮降尿酸作用具有廣闊的開發(fā)前景，但仍面臨著諸多的挑戰(zhàn)。
第一，茶葉功能成分(尤其是茶多酚)的穩(wěn)定性低、口服生物利用度低，極大限制了茶多酚的活性。
第二，降尿酸研究主要集中在體外實驗和體內(nèi)動物實驗，且在體外實驗和體內(nèi)動物實驗體系中，同一成分如EGCG對高尿酸血癥老鼠模型的相同生理生化指標(biāo)并不一致甚至出現(xiàn)相反的結(jié)果，因此需要進(jìn)一步建立標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的實驗體系，以便對不同茶類以及不同的功能成分降尿酸作用以及作用機(jī)制進(jìn)行更深入的研究;建立慢性高尿酸血癥模型，與臨床研究更為相近，通過大量的臨床實驗數(shù)據(jù)來明確飲茶或者膳食補(bǔ)充茶葉及其功能成分降尿酸作用。
第三，關(guān)于降尿酸作用機(jī)制研究也不夠全面。關(guān)于腸道對尿酸的機(jī)制尚不清楚，以及降尿酸活性成分在體內(nèi)的作用途徑以及相關(guān)作用靶點也不夠全面。
在今后的研究中，一方面應(yīng)該聚焦于提高茶葉功能成分(尤其是茶多酚)的生物利用度，促進(jìn)其在體內(nèi)的吸收與代謝;另一方面，利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)以及化學(xué)物質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)研究方法進(jìn)一步明確茶葉降尿酸的有效組分以及闡明茶葉降尿酸的作用機(jī)制。
來源：中國茶葉加工
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